Projet exploratoire PRIONDIFF (2021 - 2023)
Metaprogramme DIGIT-BIO
Thématiques
Comprendre
Projet exploratoire PRIONDIFF (2021 - 2023)

Maladies à prions : modéliser le processus de dissémination et de la neuro-invasion

Les prions sont des agents pathogènes responsables des encéphalopathies spongiformes ou maladies à prions, qui se caractérisent par une dégénérescence du système nerveux central. Le projet PrionDiff a pour objectif de modéliser le processus de dissémination et de la neuro-invasion des prions en intégrant les observations expérimentales à des modèles effectifs de réplication.

Les prions sont des agents pathogènes neurotropes responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) ou maladies à prions, qui se caractérisent par une dégénérescence du système nerveux central, liée à la multiplication de prions chez l’hôtel infecté.

Les mécanismes de réplication et de dissémination des prions sont basés sur la perpétuation d’une conformation pathogénique (communément appelé PrPSc) de la protéine PrPC (protéine normale, présente dans la cellule à l’état naturel). 

Le mécanisme de réplication s’appuie sur le changement de conformation d’une forme physiologique de la protéine PrPC  induit par la forme infectieuse PrPSc , selon un processus autocatalytique. Ce processus constitue le socle de ce qu’on appelle le paradigme prion, qui depuis fin des années 2000 s’est étendu aux maladies neurodégénératives dues au mauvais repliement des protéines (telle que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson). 

De même qu’il existe des souches pour les pathogènes conventionnels, différentes conformations de la PrPSc codent pour différentes souches qui sont à l’origine de « motifs » neuro-pathologiques stéréotypés chez l’hôte infecté, tels que les dépôts de PrPSc région-spécifiques. Bien que les processus auto-réplicatifs permettent de définir un cadre mécanistique du paradigme prion, il n’existe à ce jour aucun lien mécanistique entre la réplication du prion, le processus de neuro-invasion et le profil neuro-pathologique spécifique de souche.

Objectifs

L’objectif du projet PrionDiff est de modéliser le processus de dissémination et de la neuro-invasion en intégrant les observations expérimentales à des modèles effectifs de réplication. 

En intégrant la cartographie spatio-temporelle de la dissémination des centres réplicatifs du prion au modèle de réplication/dissémination du prion, nous allons construire un modèle synthétique multi-échelle de diversification du prion et de propagation des lésions. Ce modèle en libre accès permettra de déterminer quels paramètres des processus réplicatifs propres à chaque souche dictent la progression de la maladie et le profil lésionnel. 

A terme, cette approche synthétique permettra d'identifier des processus-clés pour permettre des avancées thérapeutique et favoriser le diagnostic précoce.

Contacts 

Acteurs du projets :

Unités INRAE impliquées

Département Santé Animale

Expertise

UMR VIM

- biophysiques moléculaire & biochimie ; cinétique hors-équilibre et modélisation; processus stochastique, approche de type Gillespie ; approche retro-synthétique

- caractérisation des assemblages du prion; patterning et souches de prions; évolution spatio-temporelle des différentes sous-espèces d’assemblage de prions

UMR IHAP

Physiopathologie des prions, tractographie; dissémination systématique et tissulaire du prion; typage de souches de prions

Partenaires extérieurs

INRIA

Expertise

Équipe Dracula

Modélisation mathématique des réactions sous contrôles de la diffusion ; intégration de données ;biologie de synthèse; théorie de contrôle; Optimisation; approche prédictive

Publications issues du projet

  • Fornara, B., Igel, A., Béringue, V., Mar5n, D., Sibille, P., Pujo-Menjouet, L. & Rezaei, H. The
    dynamics of prion spreading is governed by the interplay between the non-linearities of tissue
    response and replication kinetics. iScience. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111381.
  • Bohl, J., Moudjou, M., Herzog, L., Reine, F., Sailer, F., Klute, H., Halgand, F., Rest, G. V., Boulard,
    Y., Beringue, V., Igel, A. & Rezaei, H. (2023). The Smallest Infectious Substructure Encoding
    the Prion Strain Structural Determinant Revealed by Spontaneous Dissociation of Misfolded
    Prion Protein Assemblies. J Mol Biol. 435, 168280. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2023.168280.

 Communications

  • 6th International Symposium on Pathomechanisms of Amyloid Diseases (Tallahassee, Florida,
    USA), December 2024. Dynamic of prion assemblies in relation with tissue spreading and strain
    mutation
  • ICNAAM (Heraklion, Greece), September 2024. Prion tissue spreading and strain evolution
  • INPEC (Taipe, Taiwan), May 2024. Dynamic of prion assemblies and the consequences of the
    coexistence of multiple prion conformations. 
  • Neurophysiology workshop (Conception-Chili), January 2024: Prion Pathologies 
  • 5th International symposium on Pathomechanisms of Amyloid Diseases (Bordeaux, France),
    September 2023. Dynamic of prion assemblies during replication and dissemination. 
  • Belgium Biophysical society (Liege, Belgium), September 2023. Complexity and selforganization
    of prion assemblies during prion replication 
  • Molecular Bases of Proteinopathies (Michigan-USA, webinar), February 2023: The consequences
    of the coexistence of multiple prion conformations on the dynamic of prion and tissue invasion. 
  • Neurophysiology workshop (Conception-Chili), January 2023: Prion Pathologies
  • Protein quality control workshop (Conception-Chili), January 2023: Light scattering methods
    for the characterization of protein assemblies’ quaternary structure.
  •  Mathematical Methods for the Study of Self-organization in the Biological Sciences (Austria,
    Wien), November 2022: The consequences of the coexistence of multiple prion conformations
    on the dynamic of prion assemblies and tissue invasion.
  • Prion 2022. (Göttingen, Germany). September 2022: The smallest prion substructure encoding
    the strain structural determinant revealed by spontaneous dissociation of prion assemblies
  • CECAM workshop, France (Paris, IBPC), Jun 2022: Dynamics of prion assemblies and the
    coexistence of multiple prion conformations. 
  • Vibrational Spectroscopy Society (Belgium, Nivet) May 2022: Prion assemblies at single
    molecule level
  • Cellular and Protein Homeostasis workshop (Switzerland, Lausanne), February 2022: Dynamic
    of prion assemblies governed by catalytical exchange between multiple prion conformation

 

Voir aussi

Télécharger la fiche d'information du projet (pdf)

Date de modification : 04 décembre 2024 | Date de création : 20 avril 2022 | Rédaction : Marjorie Domergue