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Les prions sont des agents pathogènes neurotropes responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) ou maladies à prions, qui se caractérisent par une dégénérescence du système nerveux central, liée à la multiplication de prions chez l’hôtel infecté.

Les mécanismes de réplication et de dissémination des prions sont basés sur la perpétuation d’une conformation pathogénique (communément appelé PrP^Sc) de la protéine PrP^C (protéine normale, présente dans la cellule à l’état naturel). 

Le mécanisme de réplication s’appuie sur le changement de conformation d’une forme physiologique de la protéine PrP^C  induit par la forme infectieuse PrP^Sc , selon un processus autocatalytique. Ce processus constitue le socle de ce qu’on appelle le paradigme prion, qui depuis fin des années 2000 s’est étendu aux maladies neurodégénératives dues au mauvais repliement des protéines (telle que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson). 

De même qu’il existe des souches pour les pathogènes conventionnels, différentes conformations de la PrP^Sc codent pour différentes souches qui sont à l’origine de « motifs » neuro-pathologiques stéréotypés chez l’hôte infecté, tels que les dépôts de PrP^Sc région-spécifiques. Bien que les processus auto-réplicatifs permettent de définir un cadre mécanistique du paradigme prion, il n’existe à ce jour aucun lien mécanistique entre la réplication du prion, le processus de neuro-invasion et le profil neuro-pathologique spécifique de souche.

Objectifs

L’objectif du projet PrionDiff est de modéliser le processus de dissémination et de la neuro-invasion en intégrant les observations expérimentales à des modèles effectifs de réplication. 

En intégrant la cartographie spatio-temporelle de la dissémination des centres réplicatifs du prion au modèle de réplication/dissémination du prion, nous allons construire un modèle synthétique multi-échelle de diversification du prion et de propagation des lésions. Ce modèle en libre accès permettra de déterminer quels paramètres des processus réplicatifs propres à chaque souche dictent la progression de la maladie et le profil lésionnel. 

A terme, cette approche synthétique permettra d'identifier des processus-clés pour permettre des avancées thérapeutique et favoriser le diagnostic précoce.

Contacts 

Acteurs du projets :

Unités INRAE impliquées

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