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Contexte et enjeux

L’augmentation de l’incidence de l’obésité et des troubles métaboliques observée à l’échelle mondiale ne peut être uniquement attribuée à des facteurs génétiques et au mode de vie. Il est désormais largement admis que d’autres facteurs environnementaux jouent un rôle non négligeable dans ces troubles. De nombreux produits chimiques (bis-phénols, pesticides, phtalates, métaux et composés perfluorés) sont ainsi fortement suspectés de favoriser des modu-lations métaboliques, pouvant à terme entraîner des troubles tels que l'obésité, le diabète, la stéatose hépatique…

La liste de ces produits, appelés perturbateurs métaboliques, ne cesse de s'allonger. Ils sont suspectés d'altérer les voies du métabolisme, entraînant à plus long terme une perturbation de l'équilibre métabolique et la dérive vers un état pathologique. 

Il est également possible que les perturbations engendrées par ces composés empêchent une réponse adaptée de l’organisme dans des situations de stress physiologique, par exemple un régime nutritionnel déséquilibré, potentialisant ainsi le développement de maladies métaboliques telles que le diabète et l’obésité

L’exposition à des composés chimiques et les conditions nutritionnelles sont susceptibles d’interagir de plusieurs manières :

• D’une part, en se liant à des récepteurs nucléaires, les composés chimiques peuvent entraîner la modification de l'expression des gènes métaboliques, induisant un état perturbé du métabolisme qui ne serait plus capable de réagir de manière adéquate à un stress nutritionnel ;
• D’autre part, l’activation des voies de détoxification ou biotransformation de ces composés, pourrait entrer en compétition avec les voies du métabolisme endogène qui sont fortement interconnectées

Ces interactions entre exposition chimique, alimentation et maladies métaboliques sont à l’heure actuelle encore mal comprises et difficiles à étudier, du fait de leur caractère multifactoriel et de la temporalité, souvent longue, de l'apparition des effets adverses.

Le projet HepatO’Twin propose d’utiliser le concept de Jumeau Numérique pour explorer cette problématique d’un intérêt sociétal majeur.

Objectifs et méthodologie

L'objectif d’HepatO’Twin est de mettre en œuvre le concept de jumeau numérique pour identifier si et comment les altérations métaboliques hépatiques induites par l'exposition aux CA peuvent augmenter la susceptibilité de développer des maladies métaboliques dans des situations de régimes alimentaires déséquilibrés.

HepatO’Twin est un nouvel outil combinant la production de données métabolomiques en continu, la modélisation du métabolisme hépatique et une rétroaction sur les conditions environnementales du système.

Ce projet impliquera une méthodologie originale : un système de culture de cellules hépatiques in vitro couplé à un spectromètre de masse permettra de mesurer en temps réel les métabolites consommés et produits par les cellules.
Ces données seront ensuite utilisées pour modéliser le métabolisme intracellulaire. 

Des simulations in silico de stress nutritionnels (challenge nutritionnel), associées à des approches d'apprentissage, permettront de prédire si les modulations métaboliques observées induisent une réponse métabolique inadaptée au stress nutritionnel, révélant une progression vers un état pathologique.

Un rétrocontrôle sous forme de prise de décision sera appliqué sur le système, pour tester les scénarios de challenge nutritionnel au moment où l’on prédit une perturbation métabolique susceptible d’engendrer une altération de la réponse au challenge. Cette rétroaction est particulièrement intéressante pour réaliser les expériences de challenges nutritionnels après la durée d’exposition la plus pertinente

Ce système original et innovant lèvera les limites actuelles des expériences in vitro et ouvrira de nouvelles voies pour mieux comprendre les interactions entre l’exposition aux CA et le développement de maladies métaboliques.

Unités impliquées et partenariat

Participants INRAE

Partenaires internationaux